Tiny Tweak proti lékům proti bolesti by mohly vytvořit nerektivní opioidní drogy

Ve Spojených státech umírá každý den více než 90 lidí na předávkování předepisováním a nelegálními opioidy. Podstatou tohoto problému je, že opioidní drogy, jako je oxykodon, fentanyl, morfin a heroin, na které se mnoho lidí spoléhá, ​​že zvládnou nesnesitelnou bolest, mají také chemické vlastnosti, díky nimž se uživatelé cítí dobře, což vede ke zneužívání a závislosti. To se zase stává proto, že opioidy jsou nepřesné, aktivují nejen receptory na lidských buňkách, které zmírňují bolest, ale také ty, které spouštějí závislost.

Naštěstí se vědci probudili k problému: Ve čtvrtek oznámil mezinárodní tým průlomový krok směrem k vytváření nových druhů opioidních léků, které zmírňují bolest bez jakýchkoli vedlejších účinků.

V článku publikovaném ve čtvrtek v časopise Buňka tým uvádí, že použili 3D zobrazování opioidních receptorů k vývoji sloučeniny, která se váže na receptor zmírňující bolest v buňce - kappa-opioidní receptor - bez vazby na receptory, které vyvolávají pocit návykových účinků léku. Pokud to dokážou dokonale, mohou teoreticky vytvořit novou třídu opioidních léků, které léčí bolest, aniž by zhoršily krizi opioidů.

„Jak jsme ukázali v příspěvku, byli jsme schopni využít strukturu pro navrhování nových molekul podobných lékům (např. Kandidátských léků) s vlastnostmi, které jsme očekávali,“ Bryan Roth, Ph.D., profesor farmakologie na University of North Carolina a jeden z autorů papíru, říká Inverzní.

„Jdu vpřed, moje laboratoř a další použijí strukturu, aby pomohli vytvořit bezpečnější a účinnější léky proti bolesti.“

Vědci již věděli, že když je kappa-opioidní receptor vázán opioidním lékem, stává se aktivním a vysílá signály do mozku, aby posunul své vnímání bolesti. Ve studii Roth a jeho tým získali 3D obrazy kappa-opioidního receptoru v jeho aktivovaném stavu a pak tyto informace použili k syntéze chemické látky podobné léku, pouze aktivuje tento receptor - a nikoliv z jiných receptorů, které způsobují nežádoucí vedlejší účinky.

Zobrazování receptoru v aktivním stavu je zvláště náročné, protože může přepínat mezi aktivní a neaktivní. K vyřešení tohoto problému vědci přišli s unikátním řešením: stabilizovali receptor v jeho aktivním stavu s protilátkou a sloučeninou podobnou léčivu.

Zatímco výzkum je stále v extrémně raném stádiu a výzkumní pracovníci jsou na cestě od uvádění nových léků na trh, představuje tento dokument důležitý vývoj v úsilí zjistit, jak se chemické látky váží pouze na k-opioidní receptory. a ne pro ostatní.

„Jedná se o elegantní studii o trojrozměrné struktuře aktivního stavu kappa opioidního receptoru,“ říká Christoph Stein, Ph.D., profesor anesteziologie na Svobodné univerzitě v Berlíně. Inverzní. Stein nebyl do této studie zapojen, ale také pracoval na vývoji narkomanických návykových látek. Podle něj tento článek představuje obzvláště významný pokrok v oboru, protože vědci dosud nebyli schopni získat struktury těchto receptorů v aktivním stavu.

Stein říká, že studie je omezena tím, že nebyla prováděna na lidech nebo zvířatech a receptor, který vědci identifikovali, byl zkonstruován, takže zbývá zjistit, zda by se přirozený receptor choval stejně. Dále poznamenává, že vývojáři léků se již snaží vytvořit opioidy, které jsou předpojaté vůči kappa-opioidním receptorům, a ty ještě nevedly k drogám, které nejsou návykové.

Tým však doufá, že jejich práce v budoucnu přinese výsledky.

„Očekáváme, že tyto výsledky se promítnou do nových léčiv se zlepšenou selektivitou pro kappa-opioidní receptory, protože většina současných opioidních léků (jako je OxyContin nebo Vicodin) aktivuje všechny tři opioidní receptory, což je důvodem některých jejich vedlejších účinků, “Daniel Wacker, Ph.D., výzkumný pracovník v Rothově laboratoři a jeden z autorů článku Inverzní.

„Ukazujeme také, jak by chemici mohli modifikovat současné léky tak, aby se zaměřili na specifickou signalizaci kappa-opioidních receptorů, což by dále snížilo jejich vedlejší účinky.“

Wacker upozorňuje na to, že kappa-opioidní receptory jsou v drogovém výzkumu opomíjeným tématem, které se svými kolegy doufá, že se do něj budou moci soustředit.

„Byl to zanedbaný cíl pro navrhování nejen zlepšených léků proti bolesti, ale také pro léky, které by mohly pomoci v boji proti závislosti na opioidech u současných závislých,“ říká.

Abstraktní: K-opioidní receptor (KOP) zprostředkovává působení opioidů s halucinogenními, dysforickými a analgetickými účinky. Konstrukce analgetik KOP postrádajících halucinační a dysforické účinky byla ztěžována neúplným strukturálním a mechanickým chápáním účinků agonistů KOP. Zde poskytujeme krystalovou strukturu lidského KOP v komplexu se silným epoxymorfinan opioidním agonistou MP1104 a nanobody stabilizující aktivní stav. Porovnání inaktivních a aktivních stavů opioidních receptorových struktur odhalilo podstatné konformační změny ve vazebné kapse a intracelulárních a extracelulárních oblastech. Rozsáhlá strukturní analýza a experimentální validace osvětlují klíčové zbytky, které propagují strukturální přeskupení ve větším měřítku a vazby transduktoru, které společně objasňují strukturní determinanty farmakologie KOP, funkce a signalizace předpětí. Tyto molekulární postřehy slibují urychlit strukturně řízený návrh bezpečnějších a účinnějších terapeutik k-opioidních receptorů.