Circadian Rhythm: Zarovnejte své vnitřní hodiny a zlepšete své zdraví

V životě je načasování všechno.

Vnitřní hodiny vašeho těla - cirkadiánní rytmus - regulují obrovské množství procesů: když spíte a probudíte se, když máte hlad, když jste nejproduktivnější. Vzhledem k jeho hmatatelnému vlivu na tolik našich životů není divu, že má obrovský dopad i na naše zdraví. Výzkumníci spojili cirkadiánní zdraví s rizikem diabetu, kardiovaskulárních onemocnění a neurodegenerací. Je také známo, že načasování jídla a léků může ovlivnit jejich metabolizaci.

Schopnost měřit vnitřní hodiny je životně důležitá pro zlepšení zdraví a přizpůsobení medicíny. To by mohlo být použito k předpovědi, kdo je v nebezpečí onemocnění a sledovat zotavení po zranění. Může být také používán k časovému podávání chemoterapie a krevního tlaku a jiných léků tak, aby měly optimální účinek při nižších dávkách, což minimalizuje riziko vedlejších účinků.

Četba vnitřních hodin však zůstává hlavním problémem spánku a cirkadiánního zdraví. Současný přístup vyžaduje odebírání hodinových vzorků krevního melatoninu - hormonu, který kontroluje spánek - ve dne i v noci, což je pro pacienta nákladné a extrémně zatěžující. To znemožňuje začlenění do rutinních klinických hodnocení.

Moji kolegové a já jsme chtěli získat přesná měření vnitřního času bez nutnosti zatěžování sériového vzorkování. Jsem počítačový biolog s vášní pro používání matematických a výpočetních algoritmů, abych získal smysl pro komplexní data. Moji spolupracovníci, Phyllis Zee a Ravi Allada, jsou světoznámí odborníci na medicínu spánku a cirkadiánní biologii. Společně jsme navrhli jednoduchý krevní test pro čtení vnitřních hodin člověka.

Poslech hudby z buněk

Cirkadiánní rytmus je přítomen v každé buňce těla, vedené centrálními hodinami, které se nacházejí v suprachiasmatickém jádru mozku. Stejně jako sekundární hodiny ve staré továrně jsou tyto takzvané „periferní“ hodiny synchronizovány s hlavními hodinami ve vašem mozku, ale také samy vpřed - i v Petriho miskách!

Vaše buňky udržují čas prostřednictvím sítě genů jádrových hodin, které interagují ve smyčce zpětné vazby: Když se jeden gen zapne, jeho aktivita způsobí, že další molekula ho otočí zpět dolů a tato konkurence vede k odlivu a toku aktivace genu v rámci 24 hodin. cyklus. Tyto geny zase regulují aktivitu jiných genů, které také oscilují v průběhu dne. Tento mechanismus periodické genové aktivace organizuje biologické procesy napříč buňkami a tkáněmi, což jim umožňuje provádět synchronizaci v určitých časech dne.

Objev genů základních hodin je pro naše chápání toho, jak jsou biologické funkce organizovány, tak zásadní, že byl uznán výborem Nobelovy ceny v loňském roce. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash a Michael W. Young společně vyhráli v roce 2017 Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu za své objevy molekulárních mechanismů kontrolujících cirkadiánní rytmus. Ostatní vědci zjistili, že až 40 procent všech ostatních genů reagují na cirkadiánní rytmus a mění svou činnost v průběhu dne.

To nám dalo představu: Možná bychom mohli využít úrovně aktivity sady genů v krvi, abychom odvodili vnitřní čas člověka - čas, kdy si vaše tělo myslí, že je to, bez ohledu na to, co říká hodiny na zdi. Mnozí z nás mají zkušenosti s pocitem „nesynchronizace“ s naším prostředím - pocitem, že je to 5:00 hod., I když náš alarm trvá na tom, že je to již 7:00 hod. To může být důsledek toho, že se naše aktivity nesynchronizují naše interní hodiny - hodiny na zdi nejsou vždy dobrým ukazatelem, kdy je to pro vás osobně. Vědět, jaký hluboký dopad mohou mít vnitřní hodiny na biologii a zdraví, jsme byli inspirováni pokusit se měřit aktivitu genů, abychom změřili přesný vnitřní čas v těle jedince. Vyvinuli jsme TimeSignature: sofistikovaný výpočetní algoritmus, který by mohl měřit vnitřní hodiny člověka z genové exprese pomocí dvou jednoduchých kreseb krve.

Návrh robustního testu

Abychom dosáhli našich cílů, TimeSignature musela být jednoduchá (měření minimálního počtu genů v několika krevních kresbách), vysoce přesné a - co je nejdůležitější - robustní. To znamená, že by měl poskytovat přesně tak přesné měřítko vaší vnitřní fyziologické doby bez ohledu na to, zda jste se dostali k dobrému nočnímu spánku, nedávno se vrátili ze zámořské dovolené nebo jste byli celou noc s novým dítětem. A bylo třeba pracovat nejen v našich laboratořích, ale i v laboratořích po celé zemi a po celém světě.

Abychom vyvinuli biomarker genového podpisu, shromáždili jsme každé dvě hodiny od skupiny zdravých dospělých dobrovolníků desetitisíce měření. Tato měření ukázala, jak aktivní byl každý gen v krvi každého člověka v průběhu dne. Použili jsme také publikovaná data ze tří dalších studií, které shromáždily podobná měření. Potom jsme vyvinuli nový algoritmus strojového učení nazvaný TimeSignature, který by mohl pomocí těchto dat počítačově prohledat malou sadu biomarkerů, které by odhalily denní čas. Soubor 41 genů byl identifikován jako nejlepší markery.

Překvapivě, ne všechny geny TimeSignature jsou součástí známého okruhu „jádrových hodin“ - mnoho z nich jsou geny pro jiné biologické funkce, jako je váš imunitní systém, které jsou řízeny hodinami, aby se během dne kolísaly. To podtrhuje, jak důležitá je cirkadiánní kontrola - její vliv na jiné biologické procesy je tak silný, že můžeme tyto procesy využít k monitorování hodin!

Pomocí dat z malé podskupiny pacientů z jedné z veřejných studií jsme vyškolili stroj TimeSignature, abychom předpověděli denní dobu na základě aktivity těchto 41 genů. (Data od ostatních pacientů byla oddělena pro testování naší metody.) Na základě údajů o tréninku byl TimeSignature schopen „naučit se“, jak různé vzorce genové aktivity korelují s různými časy dne. Po naučení těchto vzorů může TimeSignature poté analyzovat aktivitu těchto genů v kombinaci, aby zjistil čas, který si vaše tělo myslí. Například, i když to může být 7 hodin venku, genová aktivita ve vaší krvi může odpovídat vzoru 5 hodin, což znamená, že je ve vašem těle stále ještě 5 hodin.

Následně jsme testovali náš algoritmus TimeSignature tak, že jsme jej aplikovali na zbývající data, a ukázali jsme, že je vysoce přesný: dokážeme odvodit interní čas osoby do 1,5 hodiny. Ukázali jsme také, že algoritmus pracuje na datech shromážděných v různých laboratořích po celém světě, což naznačuje, že by mohl být snadno přijat. Byli jsme také schopni prokázat, že náš test TimeSignature dokáže detekovat vnitřní cirkadiánní rytmus osoby s vysokou přesností, i když je spánkový nebo zaostalý.

Harmonizace zdraví s časovým podpisem

Díky snadnému měření cirkadiánních rytmů otevírá TimeSignature širokou škálu možností pro integraci času do personalizované medicíny. Ačkoli význam cirkadiánních rytmů pro zdraví byl zaznamenán, skutečně jsme se jen poškrábali na povrchu, pokud jde o pochopení toho, jak fungují. S programem TimeSignature mohou nyní výzkumníci snadno zahrnout vysoce přesná měření interního času do svých studií, přičemž začleňují toto důležité měření pouze pomocí dvou jednoduchých odběrů krve. TimeSignature umožňuje vědcům zkoumat, jak fyziologické hodiny ovlivňují riziko různých onemocnění, účinnost nových léků, nejlepší časy ke studiu nebo cvičení a další.

Samozřejmě je ještě třeba udělat spoustu práce. I když víme, že nesoulad s cirkadiánem je rizikovým faktorem nemoci, zatím nevíme, kolik je pro vás špatné vyrovnání. TimeSignature umožňuje další výzkum kvantifikovat přesné vztahy mezi cirkadiánními rytmy a chorobami. Porovnáním časových signatur osob s onemocněním a bez nemoci můžeme zjistit, jak narušené hodiny korelují s onemocněním a předvídají, kdo je v ohrožení.

Na cestě si představujeme, že TimeSignature se dostane do ordinace vašeho lékaře, kde bude vaše cirkadiánní zdraví monitorováno stejně rychle, snadno a přesně jako test cholesterolu. Mnoho léků, například, má optimální časy pro dávkování, ale nejlepší čas, aby jste si vzali lék na krevní tlak nebo chemoterapii, se může lišit od někoho jiného.

Dříve neexistoval žádný klinicky proveditelný způsob, jak to měřit, ale TimeSignature umožňuje vašemu lékaři provést jednoduchý krevní test, analyzovat aktivitu 41 genů a doporučit čas, který vám poskytne nejúčinnější výhody. Také víme, že cirkadiánní nesoulad - když jsou hodiny vašeho těla mimo synchronizaci s vnějším časem - je léčitelným rizikovým faktorem pro pokles kognitivních funkcí; s TimeSignature bychom mohli předpovědět, kdo je v ohrožení, a případně zasáhnout, aby se jejich hodiny přizpůsobily.

Tento článek byl původně publikován na rozhovoru Rosemary Braun. Přečtěte si originální článek zde.