Vědci objevují, jak se malariální paraziti stali odolnými vůči drogám

Malárie je i nadále ničivou patologickou příšerou pro lidské bytosti. Ve většině afrických zemí pochází 75% případů malárie Plasmodium falciparum, jednobuněčný, mikroskopický parazit, který poskytuje jednu z nejsmrtelnějších forem této infekce obětem, které onemocní, zčásti proto, že se ukáže být rezistentní vůči většině antimalarických léků, které předepisujeme v boji proti infekci. Charakterizovat, proč právě tento parazit je pro moderní medicínu tak nepropustný, by pomohlo úředníkům veřejného zdraví zachránit tisíce lidí, kteří každý rok zemřou na malárii.

V nové studii publikované v pátek v Věda a financovaný zčásti nadací Bill a Melinda Gates Foundation, vědci identifikují četné mutace, které umožňují P. falciparum stát se rezistentní vůči léčbě, což by mohlo být přínosem pro farmaceutické výzkumníky vyvíjející nové biologické cíle proti malárii

"Tento článek je opravdu o tom, jak můžeme používat genetiku pro navrhování lepších léků," studovala spoluautorka Elizabeth Winzeler, Ph.D., profesorka na Kalifornské univerzitě, San Diego a ředitelka translačního výzkumu v UC Health Sciences Center pro imunologii, infekci a zánět, říká Inverzní. „Opravdu bychom rádi měli lepší léky na léčbu malárie, protože ty, které máme, nejsou tak horké. Odpor je problém a současné drogy nebyly nikdy navrženy racionálně k tomu, co mají dělat. “

Malárie se šíří kousavými komáry, které dávají parazitům vektor pro hledání nových hostitelů, kde se rychle rozmnožují v játrech a krevních buňkách osoby, dokud nevykazují příznaky jako zvracení, zimnice a horečka.

Winzeler a její tým hledají nové způsoby, jak zabránit lidem v uzavírání smluv a šíření malárie, která by mohla ideálně eliminovat hrozbu infekce společně. Řešení by bylo dlouhotrvající, stejně jako běh, který byste mohli dát zvířeti, aby udržel blchy. Říká, že je to proveditelné, ale aby se tam dostali nové léky, které pracují proti všemu, musí být navrženy.

To je místo, kde tato nová studie přichází. Ve svém novém dokumentu Winzeler a její tým vysvětlují, že k tomu, aby pochopili, jak stávající terapeutika ztrácejí svou účinnost, potřebují vědět, jaké geny se staly mutovanými a rezistentními vůči drogám. K tomu klonovali P. faciparum paraziti, aby získali skupinu 262, a pěstovali je v přítomnosti sloučenin antimalarických léků, dokud se nestali poněkud odolnými. Poté sekvenovali genom parazitů a určili, jaké genetické změny nastaly, když začal odpor. Identifikovali 83 klíčových genů spojených s rezistencí na léky a několik nových, chemicky validovaných cílů, na které by se nové léky mohly zaměřit na napadení parazita malárie.

Druhé zjištění je klíčové. Vědět, kam se má parazit zaměřit, je neuvěřitelně důležité - jinak Winzeler vysvětluje: „Ty jsi v temnotě jen trochu pocit.“

„Nevíte, jak vaše sloučenina parazit vlastně zabíjí, vše, co víte, je, že ho dáte parazitovi a parazitům,“ říká. „Je to vždy závod mezi parazitem a tím, co používáte, abyste se pokusili zabít, a v tomto bodě nemáme zvlášť dobrou vakcínu.“

Podle Světové zprávy o malárii v roce 2017 se globální kontrola malárie zastavila. V roce 2016 bylo odhadováno 216 milionů případů malárie, což byl nárůst o 5 milionů případů od roku 2015. To je první vzestup v případech malárie za desetiletí, což vedlo k úmrtí 445 000 lidí.

„Malárie zůstává obrovským vrahem,“ říká Winzeler. „Potřebujeme nové nástroje, přístupy a budeme i nadále silně investovat do kontroly malárie, jinak se s největší pravděpodobností vrátí.“

Abstraktní: Tým vědců identifikoval četné mutace, které umožňují parazitům způsobujícím malárii Plasmodium falciparum, aby se staly rezistentními vůči léčbě. Znalost identity genů, které poskytují multidrogovou rezistenci, je důležitá pro návrh nových léčiv a pro pochopení toho, jak mohou existující léčiva ztratit svou účinnost v klinických podmínkách. Na celém světě každoročně umírají stovky tisíc lidí na malárii a nedávný vývoj kmenů parazita rezistentních na léky v jihovýchodní Asii nyní zvyšuje potřebu nových možností léčby. Abychom lépe porozuměli tomu, jak parazit vyvíjí rezistenci vůči různým drogám, Annie Cowell a kol. provedla analýzu genomu 262 parazitů Plasmodium falciparum rezistentních na 37 skupin sloučenin. V 83 klíčových genech, které jsou spojeny s rezistencí na léčiva, vědci identifikovali stovky změn, které by mohly tento účinek zprostředkovat, včetně opakovaného genetického kódování nebo mutací, které mají za následek pozměněné proteiny. Tým pak použil klony dobře studovaných parazitů P. falciparum a časem je vystavil těmto sloučeninám, aby indukoval rezistenci, monitoroval genetické změny, které se objevily jako rezistence. Je pozoruhodné, že byli schopni identifikovat pravděpodobný cíl nebo gen rezistence pro každou sloučeninu. Zejména Cowell a kol. identifikované mutace, které se opakovaně vyskytly při individuální expozici různým léčivům, což znamená, že tyto konkrétní mutace pravděpodobně zprostředkují rezistenci k mnoha existujícím léčbám. Jane Carlton poskytuje více souvislostí v související perspektivě.