Co je nemoc SCA7? Proč vědci mohou být o krok blíže léku

Designer terapie jsou léčby šité na míru specifickému onemocnění a nikde není větší potřeba nových terapií než ve skupině poruch nervového systému, známé jako „neurodegenerativní onemocnění“.

Mnohá ​​z těchto onemocnění jsou běžná a dobře známá, jako je Alzheimerova nebo Parkinsonova choroba. Některé jsou však velmi vzácné, genetické poruchy, které jsou důsledkem defektního genu. Ve všech těchto onemocněních mutantní protein, který způsobuje selhání a degeneraci neuronů. Jednou z účinných terapeutických strategií je zabránit tomu, aby byl darebácký protein nikdy vytvořen.

Spinocerebelární ataxie typu 7 (SCA7) je takové onemocnění, při kterém nervy v různých částech mozku, včetně oka, degenerují, což vede k slepotě a obtížím chůze, mluvení a vyvážení. SCA7 je dominantně dědičný - to znamená, že stačí jen jedna špatná kopie mutace, která způsobí onemocnění. Onemocnění se vyskytuje, když se krátká část DNA, která kóduje gen ataxinu-7, chybně opakuje - jako slovo v knize vytištěné dvakrát nebo třikrát. V tomto případě se opakují tři chemické jednotky sekvence DNA - C-A-G.

V roce 1991 jsem byl fascinován chorobami způsobenými těmito DNA repeticemi, kdy jako M.D.-Ph.D. student, jsem objevil první CAG opakovanou mutaci zodpovědnou za lidské onemocnění zvané X-vázaná spinální a bulbarická svalová atrofie, vzácná neuromuskulární porucha, která postihuje pouze muže, což je způsobuje, že se stávají slabými a někdy omezenými na invalidní vozík. Rozhodl jsem se stát neurogenetikem - genetikem, který se specializuje na zděděné neurologické nemoci - zaměřit se na tyto poruchy.

V nedávné práci popisuji moji kolegové metodu, která blokuje produkci mutantního proteinu pro zastavení progrese neurodegenerace v oku. Doufáme, že tato strategie bude široce aplikovatelná na zastavení progresivního neurodegenerativního onemocnění.

Jak DNA opakuje příčinu onemocnění

Pacienti s SCA7 mají řetězec alespoň 37 CAG opakování v jednom ze svých genů ataxinu-7. Protože SCA7 je dominantně dědičné genetické onemocnění, každé dítě postiženého SCA7 pacienta má 50% šanci na zdědění mutantního genu a na rozvoj poruchy.

Protein ataxin-7 je součástí velké kolekce proteinů, které transkribují genovou DNA do messenger RNA. Když sekvence CAG přesahuje 37 opakování, způsobuje onemocnění, protože způsobuje, že protein ataxin-7 „selhává“. Tento mutantně deformovaný protein se pak hromadí v nervových buňkách v mozku a oku a ničí je. Shodou okolností je akumulace chybně složeného proteinu v SCA7 přesně stejným typem molekulárního problému, který se vyskytuje u Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy nemoci, kde se v mozcích pacientů hromadí špatně složené proteiny, i když odlišné.

Pacienti se SCA7 trpí dvojitou whammy, pokud jde o jejich onemocnění. Kromě degenerace neuronů v mozečku a mozkovém kmeni, který způsobuje, že pacienti se SCA7 vyvíjí ataxii - ztrátu schopnosti provádět koordinované pohyby, jako je chůze a mluvení - to také způsobuje, že jsou slepí.

Neexistují žádné léky pro léčbu SCA7 v této době, a nemoc je neúnavně progresivní, takže pacienti podstupují onemocnění 10 až 25 let po nástupu, v závislosti na závažnosti onemocnění. SCA7 může vyvolat symptomy v každém věku, s mnoha pacienty představovat jako mladí dospělí, teenageři, nebo dokonce děti.

Moje výzkumná laboratoř a další výzkumné skupiny se snaží vyvinout léčbu pro SCA7. Vzhledem k tomu, že tento stav vyplývá z nahromadění toxického proteinu, který způsobuje onemocnění, usoudili jsme, že jednou účinnou terapeutickou strategií by bylo zablokovat mutantní bílkoviny.

Nový typ léku

Stejně jako všechny geny u lidí nebo v jakémkoli jiném organismu musí být DNA gen ataxin-7 nejprve transkribována do molekuly messenger RNA (mRNA). Pak se mRNA překládá, jedna aminokyselina najednou, za vzniku proteinu ataxin-7.

Jedním ze způsobů, jak zabránit tomu, aby byl nemocný protein produkován, je zničit mRNA dříve, než se přemění na protein. Výzkumníci pracují na různých technikách zničení RNA. Existují dva hlavní přístupy. Ten, který používáme a který se ukazuje jako účinný, se spoléhá na krátký segment DNA, který je syntetizován v laboratoři a známý jako antisense oligonukleotid nebo ASO.

ASO je krátký úsek DNA, který je syntetizován sekvencí, která dokonale odpovídá cílové RNA. V buňce se ASO váže na cílovou mRNA a tvoří duplex, hybridní molekulu DNA-RNA, která je rozpoznána jako potenciálně cizí a zničená. V naší poslední publikaci jsme vytvořili ASO odpovídající ataxin-7 RNA a testovali, zda by mohla léčit degeneraci sítnice u myší. Tyto myši byly konstruovány s mutací lidského genu SCA7 a bylo známo, že se u nich rozvine degenerace sítnice a zaslepí, stejně jako jejich lidské protějšky.

Nejprve jsme se rozhodli zaměřit se na oční onemocnění, protože oko je přístupné a ASO mohou být podávány vstřikováním přímo do sklivce, což je želé, která tvoří podstatnou část oční bulvy.

Blokování Slepota

V naší studii jsme vstříkli ataxin-7 ASO do jednoho oka a do druhé náhodný kontrolní ASO. Zjistili jsme, že oči vstříknuté ataxinem-7 ASO si na rozdíl od kontrolních očí zachovaly schopnost vidět. Protože nemůžeme požádat myš, zda je její vidění lepší nebo horší, změřili jsme, jak retinální neurony reagují na světelnou stimulaci, aby se určilo, zda se vidění zlepšilo nebo zhoršilo.

Jak bylo očekáváno, lepší vidění bylo v korelaci s nižšími hladinami ataxin-7 mRNA a menší akumulací chybně složeného proteinu. Důležité je, že jsme také testovali, zda by podávání ASO po nástupu ztráty zraku zabránilo dalšímu zhoršení zraku. Naše výsledky naznačují, že léčba může zastavit a dokonce zvrátit slepotu.

Vzhledem k tomu, že můžeme provádět genetické testování u jedinců s rizikem rozvoje SCA7 před nástupem onemocnění, mělo by být možné zahájit léčbu u pacientů s lidským SCA7 dříve, než se objeví příznaky, aby se zabránilo poškození očí. Úspěch v léčbě SCA7 očních onemocnění navíc naznačuje, že použití stejného ASO přístupu k léčbě degenerace mozku SCA7 může také fungovat.

Zatímco terapie, kterou jsme vyvinuli, je omezena na SCA7 pacienty, pojem použití ASO k cílovým RNA, které produkují špatně složené proteiny ve více běžných neurodegenerativních onemocněních, je v plném proudu v laboratořích po celém světě a nabízí naději pro pacienty s Huntingtonovou nemocí a amyotrofickou laterální sklerózou, který je také známý jako Lou Gehrigova choroba.

Vzhledem k nedávnému úspěchu léčby ASO (Spinraza) jako léčby infantilní spinální svalové atrofie, očekáváme, že budeme moci pokračovat v klinických studiích u pacientů s SCA7, jakmile bude lidský ataxin-7 ASO lék zdokonalen a prokázán. být v bezpečí.

Příchod ASO a souvisejících terapií naznačuje, že lékařský výzkum může v příštím desetiletí nebo dvou letech vytvořit silné nové léčby mnoha neurodegenerativních onemocnění. Jak se odhaduje podle odhadů, že více než 20 milionů lidí bude trpět těmito chorobami pouze v USA do roku 2050, toto úsilí je zoufale potřebné.

Tento článek byl původně publikován na Konverzaci Alberta La Spadu. Přečtěte si originální článek zde.